Annex 1: megjelent az inspektorok közös értelmezése (PIC/S PI 058-1)
A PIC/S 2026. október 28-án hatályba léptette a PI 058-1 ajánlást: 79 kérdés és válasz a 2022-es Annex 1 legfontosabb változásairól. Új GMP-követelményt nem hoz, de megmutatja, hogyan olvassák az inspektorok a szöveget a CCS-től a PUPSIT-on át az APS-ig.
Megjelenés: 2026. november 2.
PIC/S PI 058-1: 79 kérdés és válasz az Annex 1-hez
A PIC/S Bizottság 2026. október 16-án elfogadta, és október 28-án hatályba léptette a PI 058-1 ajánlást. A dokumentum a steril gyógyszerek gyártásáról szóló, 2022-ben átdolgozott GMP Annex 1 legfontosabb változásait értelmezi, kérdés-felelet formában: 79 kérdésre ad választ. A 2010-es PI 032-2 értelmező dokumentumot váltja.
A tervezetet 2023-ban a svájci hatóság (Swissmedic) készítette, a végleges szöveget a PIC/S, az EMA és a WHO közös munkacsoportja dolgozta ki. A dokumentum szerint a felek megállapodtak abban, hogy a GMP Annex 1 műszaki értelmezése a PIC/S-ben, az EU-ban és a WHO-nál azonos legyen (1.3 pont).
Ajánlás, nem új szabály
A PI 058-1 ajánlás, nem új szabály. A dokumentum ki is mondja: „Purpose of this document is not to introduce any new GMP requirements" (2.1.2 pont). A célja, hogy az inspekciók egységesen történjenek (2.1.1 pont).
A gyakorlatban mégis fontos: azt mutatja meg, hogyan olvassák az inspektorok az Annex 1 szövegét. A 79 kérdésben, ahol eddig volt értelmezési mozgástér, most írásos, közös válasz van.
A dokumentum azt is rendezi, mi a teendő, ha egy üzem az épülete vagy a berendezései miatt jelentős átépítés nélkül nem tudja teljesíteni az új követelményeket. A válasz szerint minden követelményt minden gyártónak teljesítenie kell. Ahol ez nem volt azonnal lehetséges, ott a nem megfelelő állapotra kockázatalapú értékelést kell készíteni, átmeneti kockázatcsökkentő intézkedésekkel és a megfelelő állapot elérésének határidejével (1. fejezet, Q#2).
1. A szennyeződés-ellenőrzési stratégia (CCS)
Felülvizsgálat: a CCS hatásosságát az ajánlás szerint legalább a vezetőségi átvizsgáláskor át kell tekinteni. Emellett jelentős változásnál vagy eltérésnél, új probléma felmerülésekor és az időszakos termékminőségi áttekintésnél is. A dokumentum következtetése: „the minimum review frequency should be annual" (2.3 pont, Q#1). Forma: a CCS-nek nem kell egyetlen dokumentumnak lennie, a formája nincs előírva. Az számít, hogy minden eleme azonosítva, leírva és értékelve legyen, és legyen rendszer a rendszeres felülvizsgálatára. A jól működő meglévő rendszereket nem kell lecserélni, de a CCS-ben hivatkozni kell rájuk (2.3 pont, Q#2). Nem csak steril gyártóknak: a CCS akkor is alkalmazható, ha a cég nem gyárt steril terméket, de C vagy D tisztaterű helyiséget használ, például alacsony csíraszámú termékhez (1. fejezet, Q#1).
2. Steril szűrés: PUPSIT
A végtermék sterilizálására használt szűrőknél a szűrő sterilizálás utáni, használat előtti integritásvizsgálata (PUPSIT) kötelező, ahol megvalósítható. Más sterilizáló szűrőknél nem kötelező, ott a vizsgálat kockázat alapján, a CCS szerint történik (8.87 pont, Q#1). Ha a PUPSIT olyan folyamatkorlát miatt nem végezhető el, amely nem tervezési hibából ered, más megoldás is elfogadható lehet. Ehhez a CCS-ben indokolni kell, és termékre és betegbiztonságra fókuszáló kockázatértékelés kell hozzá. A dokumentum hozzáteszi: „risk assessments should not be used inappropriately to justify the omission of PUPSIT" (8.87 pont, Q#2). Redundáns szűrésnél: ha a második szűrőn nem végeztek PUPSIT-ot, az nem használható a sikeres steril szűrés igazolására, ha az első szűrő a használat utáni vizsgálaton elbukik (8.87 és 8.92 pont).
3. A hidrogén-peroxid gőz (VHP) nem sterilizálás
Az ajánlás több helyen is egyértelmű: az Annex 1 a VHP-t csak felületi bio-dekontaminációként ismeri, amely nem egyenértékű a sterilizálással (4.21, 4.22, 5.5 és 8.122 pont). Ahol sterilizálás kell, az Annex 1-ben felsorolt validált sterilizálási módszer kell, hacsak a cég nem igazolja, hogy a VHP-folyamat egyenértékű sterilitásbiztosítást ad.
A liofilizálóknál a dokumentum külön kimondja: ha a berendezést csak VHP-vel bio-dekontaminálják, de nem sterilizálják, azt hiányosságnak kell tekinteni („should be considered as a deficiency", 8.122 pont).
4. Aszeptikus folyamatszimuláció (APS)
Gyakoriság izolátornál is: az ISO 13408-1 nem írja felül az Annex 1-et. Validált izolátoros rendszernél is az Annex 1 szerinti gyakoriság érvényes: „normally APS should be repeated at least twice per year" minden aszeptikus folyamatra, töltősorra és műszakra (9.38 pont, Q#1). Ritkán használt sorok: ugyanazok a szabályok vonatkoznak rájuk: kezdetben három egymást követő futás, utána általában évente kétszer. Ha a sor hosszabb ideig áll, és a rendszeres APS-program nem folyt, új, háromszoros kezdeti APS várható (9.38 pont, Q#2). Sikertelen APS után: általában legalább három egymást követő ismételt APS kell (9.46 pont, Q#2). A gyártás csak a sikeres újravalidálás után indulhat újra (9.46 pont, Q#1). Több liofilizáló: egy töltősorhoz tartozó több liofilizálónál nem alkalmazható csoportosító (bracketing) megközelítés, mindegyiket és az odavezető szállítási utat is le kell fedni APS-sel (9.36ii pont, Q#3).
5. Beavatkozások és gyártási dokumentáció
Az aszeptikus feldolgozás minden beavatkozását dokumentálni kell a gyártási lapon, a rutinszerűeket és a javító jellegűeket is. Le kell írni a beavatkozást, az idejét és időtartamát, és hogy ki végezte (8.17 pont). A cél, hogy a meghatalmazott személy meg tudja ítélni, a validált folyamat szerint készült-e a tétel. Egy beavatkozás nem fordulhat elő gyakrabban, mint ahogyan az APS-ben validálták.
6. Egyszer használatos rendszerek és beszállítóik
A kritikus egyszer használatos rendszerek (SUS) integritását, ahol lehetséges, a felhasználónak helyben kell vizsgálnia. A beszállító vizsgálati eredményeire támaszkodni csak részletes értékelés és a beszállító alapos minősítése után lehet (8.129, 8.137 és 8.138 pont). A kritikus SUS gyártójánál a felhasználótól „normally expected" a helyszíni értékelés, azaz audit (vagy a megfelelőség más bizonyítéka), és minőségi megállapodás kell (8.134 pont).
7. Monitorozás, víz, fertőtlenítés
Részecskeszámlálás: az összes részecske mérésénél a 9.17 pont szerinti legalább 28 liter/perc mintavételi sebességtől általában nem lehet eltérni (9.17 pont). Gyors mikrobiológiai módszerek (RMM): csak az egyenértékűség vagy fölény igazolása után válthatják ki a hagyományos módszereket. Amelyik nem azonosítja a mikroorganizmust, az csak kiegészítő riasztórendszerként használható (9.22-9.31 pont). Injekcióhoz való víz (WFI): minden munkanapon legalább egy reprezentatív kémiai és mikrobiológiai minta kell egy gyártási vételi pontról. A visszatérő ágon az online mérés (TOC, vezetőképesség) önmagában nem elég (6.13 pont, Q#1 és Q#2). Fertőtlenítés: a fertőtlenítőszerek rotációja nem követelmény, de egynél több fertőtlenítőszer kell, időszakosan sporicid szerrel együtt (4.33 pont).
8. Személyzet és QC-labor
Az A és B osztályba belépő munkatárs kezdeti minősítése: dokumentált vizuális értékelés az öltözésről és mikrobiológiai mintavétel az öltözés után. Olyan területre, ahol aszeptikus művelet folyik, felügyelet nélkül csak sikeres APS-részvétel után léphet be (7.4 pont). A 7.14 pont (a kinti ruha, a zoknit is beleértve, a fehérnemű kivételével, nem vihető be a B és C osztályba közvetlenül vezető öltözőkbe) a végsterilizált termékek gyártására is vonatkozik. A QC mikrobiológiai laborban, izolátoros vizsgálatnál a környező terület kialakítását a CCS-ben, kockázatértékeléssel kell indokolni (10.6 pont). A bioburden-vizsgálat gyakoriságára az ISO 13408-2 nem ad felmentést (10.3 pont).
Nyilvántartás és mérőrendszerek
Több válasz a nyilvántartásokat és a mérőrendszereket érinti:
A hősterilizálásnál a redundáns szondáknak a vezérléstől független megfigyelőrendszerbe kell bekötve lenniük, és minden szonda eredményét át kell nézni a tételtanúsításkor és a felszabadításkor (8.50 pont). A figyelmeztetési szintek megállapításának módszerét a cégnek kell meghatároznia és dokumentálnia a minőségügyi rendszerben, és a szinteket rendszeresen felül kell vizsgálni (9.10 pont). A beavatkozások nyilvántartásának a tétel teljes nyomon követhetőségét kell biztosítania, az eltávolított egységek egyeztetésével együtt (8.17 pont).
A gyakorlatban mindhárom pont arra vezet vissza, hol keletkezik az adat, ki nézi át, és hogyan bizonyítható az átnézés.
Önellenőrző kérdések a saját gyakorlathoz
Szerepel-e a CCS felülvizsgálata legalább évente, a vezetőségi átvizsgálás részeként? Ha valahol nincs PUPSIT, a CCS-ben van-e indoklás és betegbiztonsági kockázatértékelés, és kizárható-e, hogy tervezési hiba az oka? Használnak-e valahol VHP-t olyan célra, ahol sterilizálás kellene (kesztyű, dugótartály, liofilizáló)? Az APS-program minden sort, műszakot és liofilizálót lefed-e évente kétszer, izolátornál is? A gyártási lapokon minden beavatkozás megjelenik-e, idővel, időtartammal és a végrehajtó nevével?
A PI 058-1 nem új kötelezettség, de mivel a célja az egységes inspekció (2.1.1 pont), az inspekción ezek a válaszok lesznek a viszonyítási pont. Érdemes a saját gyakorlatot most összevetni velük, és ahol eltérés van, azt dokumentáltan indokolni vagy megszüntetni.
Forrás: PIC/S PI 058-1 Recommendation, „Interpretation of the most important changes in the Annex 1 on the manufacture of sterile products (2022)", 2026. október 28. https://picscheme.org/docview/11495 - A cikk tájékoztató jellegű, nem helyettesíti az eredeti dokumentumot és a szakmai tanácsadást.