PIC/S PI 006-4: A szabály nem változik, esetleg az inspektor fog mást számon kérni
Megjelenés: 2026. augusztus 4.
2026. október 1-jén hatályba lép a PIC/S átdolgozott kvalifikációs és validálási ajánlása, a PI 006-4, amely a 2007 óta érvényes PI 006-3-at váltja fel.
A dokumentum terjedelme 26-ról 49 oldalra nőtt, de ez nem jelenti azt, hogy a minőségbiztosítási szakembereknek teljesen új követelményrendszerhez kellene alkalmazkodniuk. Az életciklus-szemlélet, a retrospektív validálás kiesése, a folyamatos folyamatfelügyelet, a kockázat- és statisztikaalapú megközelítés, valamint a HBEL-alapú tisztítás-validálás 2015 óta része az EU GMP Annex 15 rendszerének.
A minőségbiztosítók már ezek szerint az elvek szerint dolgoznak, és az inspektorok számára sem ismeretlenek. A PI 006-4 jelentősége máshol van: frissül és részletesebbé válik az inspektorok referencia- és képzési anyaga. Emiatt a már ismert elvárások számonkérése egységesebbé, tudatosabbá és mélyebbé válhat.
2. fejezet: bevezetés és általános elvek
A dokumentum hatóköre kifejezetten kiterjed a hatóanyagokra és az intermedierekre is. A kvalifikáció és validálás terjedelmét kockázatkezeléssel kell indokolni, az ICH Q9 logikáját követve.
Az inspektor három kockázati területre különösen figyelhet:
a szomszédos műveletekre; a megosztott eszközökre; az ellátási láncra.
A változáskezelésnél önmagában már nem elegendő a változás bevezetése előtti hatásértékelés. A dokumentációban meg kell jelennie a bevezetés utáni hatékonyság-ellenőrzésnek és a tapasztalatok trendelésének is.
Külön hangsúlyt kap az adatkormányzás, valamint a gyártó hatósági bejelentési kötelezettsége. Az inspektor tehát nemcsak azt vizsgálhatja, hogy a változást megfelelően jóváhagyták-e, hanem azt is, hogy a bevezetés után igazolták-e annak eredményességét.
3. fejezet: validációs mesterterv
A validációs mestertervben az inspektor keresheti a változáskezelésre vonatkozó egyértelmű elköteleződést és az adatintegritás független megerősítését.
Ez utóbbi azt jelenti, hogy az elvégzett munkát olyan személynek kell igazolnia, aki magában a végrehajtásban nem vett részt. A cél nem pusztán egy újabb aláírás elhelyezése, hanem a végrehajtás és az ellenőrzés megfelelő elkülönítése.
A mestertervnek azt is rendeznie kell, hogy az elfogadási kritériumokat nem teljesítő eredmények bekerülnek-e az eltéréskezelési rendszerbe. A sikertelen vagy nem megfelelő eredmény nem maradhat a validálási dokumentáció elszigetelt része.
A worst-case kiválasztást szakmailag indokolni kell. A cél nem a folyamat „bukás széléig” történő terhelése, hanem annak igazolása, hogy a vizsgálat lefedi a reálisan várható folyamatingadozást.
4. fejezet: kvalifikáció
A kvalifikáció alapját az URS-ben azonosított GMP-kockázatok kezelése adja. Az inspektor azt keresheti, hogy ezek a kockázatok végigkövethetők-e a tervezéstől a kvalifikációs vizsgálatokig.
A PI 006-4 tisztázza a tervezési kvalifikáció, vagyis a DQ szerepét, és tudatosabb megközelítést vár el a gyári átvételi tesztnél is.
A FAT nem egyszerűen a berendezés beszállítói átvételét jelentheti. Indokolt esetben már ebben a szakaszban elvégezhetők bizonyos IQ- vagy OQ-tesztek, és itt történhet meg a kulcsszemélyzet képzése is.
Megjelenik a feltételes továbblépés lehetősége, valamint alternatív megközelítésként az ASTM E2500 alkalmazása.
A re-kvalifikáció nem kizárólag változás után válhat szükségessé. Előre meghatározott, kockázatalapú gyakoriságú periodikus felülvizsgálatot is ki kell alakítani, a berendezés kritikusságához igazítva.
5. fejezet: folyamatvalidálás
A folyamatvalidálás a PI 006-4 legrészletesebben kidolgozott területe. A retrospektív validálás már nem elfogadható megközelítés; az elsődleges irány a prospektív validálás.
A fejlesztési adatoknak a gyártóhelyen is rendelkezésre kell állniuk, és be kell épülniük a validálási stratégiába.
Az inspektor felkészülten kérdezhet rá:
a hagyományos validálási megközelítésre; az enhanced, vagyis QbD- és ICH Q8-alapú megközelítésre; a folyamatos folyamatverifikációra; a PAT- és MSPC-eszközök alkalmazására; a statisztikai módszerek előzetes meghatározására.
A Cpk- és Ppk-mutatók használatát nem utólag, a rendelkezésre álló eredményekhez igazítva kell eldönteni. A statisztikai módszereket és azok alkalmazási módját előre kell rögzíteni.
A bracketing alkalmazását tudományosan kell indokolni. A challenge testing helye pedig a fejlesztési szakaszban van, nem a validálási sarzsoknál.
A periodikus revalidálás helyét az OPV veszi át. Az ongoing process verification rendszerét minden folyamatnál be kell vezetni, és a teljes életciklus alatt fenn kell tartani rendszeres statisztikai értékeléssel.
Az auditon ezért nemcsak azt kérdezhetik meg, hogy létezik-e OPV-program. Azt is vizsgálhatják, hogy:
milyen adatokat gyűjtenek; hogyan történik a statisztikai értékelés; milyen trendeket azonosítottak; milyen döntések és intézkedések születtek az eredmények alapján.
A protokollok és riportok tartalma, valamint a validálási sarzsok változatossága is részletes vizsgálati terület lehet. A sarzsoknak le kell fedniük az eltérő tételeket, tartási időket, környezeti feltételeket és műszakokat.
6. fejezet: egyéb validálási témák
A szállítás verifikációjánál dokumentált kockázatértékelésre van szükség. Az inspektor az adatgyűjtők kalibrálását és az általuk előállított adatok integritását is vizsgálhatja.
A szilárd gyógyszerformák csomagolás-validálásánál a zárási paraméterek optimum-tartománya kap külön hangsúlyt. Nem csupán egy elfogadható beállítást kell meghatározni, hanem azt a tartományt, amelyen belül a folyamat megfelelően működik.
A segédrendszerek kezelése is bővül. A dokumentum kitér:
a tartálykocsival szállított vízre; az alkalmazáshoz igazított gőzminőségre; a nitrogénre; a sűrített levegőre; a szezonális ingadozásokat lefedő víz-PQ-ra.
A tesztmódszerekre az ICH Q2(R2) az irányadó. Külön figyelmet kell fordítani a mikrobiológiai módszerek alkalmasságára.
7. fejezet: tisztítás-validálás
A tisztítás-validálás alapja a HBEL-alapú kockázatértékelés és a MACO meghatározása.
A PI 006-4 élesebben különíti el a validálást és a verifikációt. A validálás azt igazolja, hogy a tisztítási folyamat meghatározott körülmények között reprodukálhatóan megfelelő. A verifikáció ezzel szemben egy adott tisztítási művelet eredményének ellenőrzésére szolgál.
Alacsony HBEL-ű termékeknél a kézi tisztítás nem minden esetben tekinthető kellően konzisztensnek. Ilyen esetekben a dokumentum dedikált berendezést, automatizált tisztítást vagy minden termékváltás után elvégzett verifikációt ajánl.
Az inspektor keresheti:
a worst-case termék kiválasztásának szakmai indoklását; a HBEL és a MACO meghatározását; a kézi tisztítás konzisztenciájának igazolását; a nem termékérintkező felületek kockázatalapú értékelését.
Mire kell tudatosan felkészülni?
A PI 006-4 miatt nem kell automatikusan minden dokumentumot újraírni. A meglévő rendszernek azonban részletesebben kell bizonyítania, hogy a döntések mögött dokumentált kockázatértékelés, megfelelő statisztikai módszer, következetes életciklus-szemlélet és visszakövethető evidencia áll.
Elsőként az alábbi területeket érdemes áttekinteni:
1. a validációs mesterterv adatintegritási és változáskezelési elemei; 2. a worst-case kiválasztások szakmai indoklása; 3. a periodikus revalidálás helyett működtetett OPV-program; 4. a folyamatvalidálási stratégia és a statisztikai módszerek; 5. a HBEL- és MACO-alapú tisztítás-validálás; 6. a kvalifikáció kockázatalapú periodikus felülvizsgálata.
A szakmai elvek tehát nem 2026. október 1-jén jelennek meg. A minőségbiztosítók már 2015 óta ezekkel dolgoznak, és az inspektorok is ismerik őket.
A változás az, hogy az inspektori referenciaanyag most ismét összhangba kerül az Annex 15-tel, és sokkal részletesebb kapaszkodót ad az ellenőrzéshez.
A szabály nem változik. Az viszont igen, hogy az inspektor mennyire egységesen, tudatosan és részletesen kérheti számon.
Forrás: PIC/S, „Recommendations on Qualification and Validation” (PI 006-4), hatályos 2026. október 1-jétől. Az NNGYK PIC/S-tagságáról: PIC/S Members
#PIC/S #validálás #kvalifikáció #GMP #minőségbiztosítás